Clube da Luta é um filme sobre uma geração que navega na Internet, tem um bom emprego e até boas oportunidades financeiras, mas não se sente ligada a nenhuma destas coisas. Sem querer se enquadrar nesta vida, o personagem de Pitt prefere ser garçom. Ele conhece o nerd feito por Edward Norton, um modelo de rapaz bem-sucedido na escola e na profissão, que vê Pitt urinando na sopa de um cliente muito pomposo e resolve abdicar de tudo para levar uma vida contra a sociedade bem comportada. Na rebeldia, eles montam um clube de boxe, uma sociedade secreta onde as pessoas podem desafogar suas frustrações lutando contra oponentes que também estão querendo se aliviar de algum peso emocional. Não importa quem vença, no final do round, os dois lados sentem que passaram por uma sessão terapêutica. A sociedade do boxe ganha adeptos e ameaça a estabilidade nas ruas, ao mesmo tempo que os dois sócios se apaixonam pela mesma mulher e ameaçam a estabilidade da parceria.
Kate é uma médica solitária que morava numa casa à beira de um lago. Ela passa a trocar cartas de amor com o novo morador da residência, o arquiteto frustrado Alex. No entanto, percebem que existe um espaço de tempo que atrapalha o relacionamento entre os dois. Percebendo a aura de mistério em torno da troca de cartas, eles tentam driblar esse contratempo para que, finalmente, a hora certa para que se amem chegue.
Joel descobre que Clementine, sua ex-namorada, submeteu-se a um tratamento psicológico no qual todas as lembranças dos dois foram apagadas, após anos de tentativas para que o relacionamento desse certo. Frustrado com a idéia de estar apaixonado por alguém que nem se lembra dele, decide fazer o mesmo. Pouco depois, desiste da idéia de esquecê-la e começa a encaixar Clementine em momentos de sua vida em que ela não faz parte, provocando a mudança de outros acontecimentos que estão em sua memória.